2.3. Pharmacogenomis

FARMACOGENOMICA


 Farmacogenetic a    stud iaza     variaţiil e individuale (polimorfismel e ) unor gene specifice asupra acţiunii şi efectel e medicamentelor (Motulski şi Vogel, 1959).

F armacogenomica  cercetează rolul întregului genom în metabolizarea şi acţiunea medicamentelor.

Importanta 

 Dezvoltarea farmacogenomicii ar putea să permită în viitor, prin folosirea unor teste adecvate de predicţie a răspunsului terapeutic ,selecţia medicamentului, stabilirea dozei optime pentru fiecare pacient şi evitarea reacţiilor adverse , pe scurt, personalizarea medicaţiei: „medicamentul potrivit pentru pacientul potrivit, la momentul optim şi în doza adecvată“.

   ' Medicament ele    administrat e unui pacient sunt absorbit e,  transportat e  şi distribuite la situsurile lor' de acţiune, unde v or interacţiona  cu ţintele terapeutice; apoi, va suferi transformări  în metaboliţi  şi, în final, va fi excretat.

   ''' Uneori, produsul iniţial (promedicament) este convertit enzimatic (de obicei în ficat) în compuşi terapeutici activi, iar alteori se pot produce metaboliţi toxici, ce trebuie neutralizaţi. Fiecare dintre aceste procese poate fi influenţat de variaţii genetice individuale semnificative clinic; ele se grupează în două categorii:     '''

 •  variabilitatea farmaco­cinetică , care se referă la diferenţele privind absorbţia, rata de metabolizare a medicamentului şi de excreţie a metaboliţilor săi („ce face organismul cu un medicament“); acestea influenţează relaţia doză–concentraţie plasmatică–concentraţie tisulară 

 • va­riabilitatea farmacodinamică, ce include polimorfismele ţinte­lor terapeutice – receptori, enzime, canale ionice, transportori („ce face medicamentul în organism“); acestea influenţează direct relaţia doză–efect .”

Variabilitatea farmacocinetică interesează reacţiile de metabolizare ale medicamentelor, în două etape:

 ·            biotransformare a medicamentului în molecule active;

 ·            de conjugare, prin care se produc compuşi solubili în apă, mai uşor de excretat.

Rolul   farmacogenomicii in aceste procese este sa analizeaze impactul variaţiilor întregului genom al unei persoane   asupra efectelor terapeutice ale unui medicament.. Aplicarea farmacogenomicii se face prin: -analizează profilul genotipic al pacientului înainte de începerea tratamentului   s i, în funcţie de structura sa genetică, se aleg medicamentul şi doza optimă, pentru a asigura eficacitate maximă cu minimum de reacţii adverse.

In realizarea profilului genotipic al pacientului se studiaza enzimele responsabile de metabolizarea medicamentului   respectiv,iar pentru mai multe enzime de metabolizare a medicamentelor au fost disponibile teste pentru fenotipare.

Enzime importante in metabolozarea medicamentelor:

Cytochrom P450 2D6 este enzima   codificata de gena CYP2D6 si este o enzima cu specificitate hepatica.Enzima face parte dintr-un sistem cu functie oxidativa si este cea mai importanta enzima din metabolismul xenobioticelor,metabolizand ~25% din medicamentele administrate (hidroxitriptamine,neurosteroide).

<p class="MsoNormal">Cytocrom P450 este o enzima ce se gaseste   tot in ficat ,codificata de gena   CYP2C9    cu rol in oxidarea xenobioticelor si metabolizeaza ~18% din medicamentele administrate printre care 100 de medicamente terapeutice   precum: warfarina, tolbutamide,glipizide,losartanul etc.

<p class="MsoNormal">Cytocrom P450 metabolizeaza si componente endogene   precum: acid arahidonic ,acidul linoleic etc.

<p align="center" class="MsoNormal" style="text-align:center">Inhibitorii acestei enzime sunt   competitivi( ulfafenazole-antibacterian, acid valproic –anticonvulsant ) si   noncompetitivi   dintre acestia amintim: nifedipine, fenetyl isotiocyanate.

<p align="center" class="MsoNormal" style="text-align:center">CYP2C9 poate   aparea sub mai multe forme:CYP2C9*2 ,CYP2C9*3,CYP2C9*5,CYP2C9*6,CYP2C9*7,

<p align="center" class="MsoNormal" style="text-align:center">CYP2C9*8,CYP2C9*9,CYP2C9*11   si CY2C9*13

<p class="MsoNormal">“Allele frequencies(%) of CYP2C9 polymorphism

<p class="MsoNormal"> <p class="MsoNormal">“

<p class="MsoNormal">Vitamina K   epoxid reductaza este o enzima codificata de gena VKORC1.

<p class="MsoNormal">Aceasta forma enzimatica a vitaminei K este o   forma redusa a carboxilarii acidului glutamic   .Unele sangerari fatale pot fi produse de un deficit de vitamina K sau   de warfarina (antagonista vit.K) datorita genei   VKORC1   care prezinta o sensibilitate   la warfarina.

<p class="MsoNormal">

<p class="MsoNormal">                   Genomul uman şi polimorfismul

<p class="MsoNormal">                 In urma analizei genomului uman au fost descoperite mai multe forme de variaţie genică, printre care: deleţia de nucleotide, inserţia de nucleotide, repetări de oligonuleotide şi polimorfism nucleotidic singular (SNP).

<p class="MsoNormal">                 Acestea reprezinta alterări secvenţiale, ce apar la fiecare 100-300 de baze de-a lungul a trei miliarde de perechi de baze ale genomului uman si pot avea o multitudine de efecte:

<p class="MsoNormal">•              SNP-urile non-sinonime ale regiunilor de codificare altereaza secventele de aminoacizi ale proteinelor astfel codificate, ceea ce se traduce prin defecte la nivelul genelor si aparitia bolilor ereditare;

<p class="MsoNormal">•              SNP-uri la nivelul regiunilor promotoare pot afecta transcriptia unei gene;

<p class="MsoNormal">                 Identificarea diverselor tipuri de polimorfism se asociază in prezent cu obţinerea de informaţii asupra genelor ce codifică pentru enzime, canale ionice, tipuri de receptori implicaţi in răspunsul particular la medicamente precum şi posibilele interacţiuni medicamentoase. Se defineşte astfel “profilul farmacogenetic personal” şi “stratificarea medicamentelor” –dezvoltarea de noi medicamente cu specificitate pentru un anumit tip de genotip.

<p class="MsoNormal">                 Polimorfismele la nivelul uneia sau mai multor gene – incluzand aici şi genele ce codifică receptorii pentru medicamente, transportorii medicamentelor, căile de semnalizare intracelulare pentru medicamente – pot fi determinanţi importanţi in obţinerea răspunsului clinic.

<p class="MsoNormal">                 In momentul de faţă cele mai studiate interrelaţii din punctul de vedere al farmacogeneticii sunt cele legate de genele implicate in metabolismul medicamentelor şi respectiv posibilele reacţii adverse.

<p class="MsoNormal">                 Exista 5 categorii mari de factori in definirea fluxului informational farmacogenomic care merg de la observarea variaţiilor genice pană la stabilirea variaţiilor posibile ale răpunsului clinic faţă de medicamente.

<p class="MsoNormal">                 Acestia sunt:

<p class="MsoNormal">•              Rezultatul clinic

<p class="MsoNormal">•              Farmacodinamia şi răspunsul terapeutic

<p class="MsoNormal">•              Farmacocinetica

<p class="MsoNormal">•              Analiza funcţională moleculară şi celulară

<p class="MsoNormal">•              Genotipul

<p class="MsoNormal">

<p class="MsoNormal">                                Rezultatul clinic

<p class="MsoNormal">                 „Variaţiile genetice ale răspunsului la medicament pot genera diferenţe măsurabile ale răspunsului clinic cum ar fi: rata vindecării, morbiditatea, efectele secundare, rata de deces.

<p class="MsoNormal">                   Datele obţinute in această categorie demonstrează că variabilitatea genetică afectează in mod evident răspunsul clinic faţă de un anumit medicament.”

<p class="MsoNormal">

<p class="MsoNormal">                                Farmacodinamia şi răspunsul terapeutic

<p class="MsoNormal">                 Farmacodinamia este o ramură a farmacologiei generale care cercetează efectele și mecanismele de acțiune ale medicamentelor.

<p class="MsoNormal">                 Efectul unui medicament este dependent de doza administrată. Creșterea dozei are drept consecință creșterea efectului până la o intensitate maximă care nu mai poate fi depășită.

<p class="MsoNormal">                 Au fost determinati parametrii farmacodinamici ce caracterizează un anumit medicament. Acești parametri sunt: potența, intensitatea de acțiune, afinitatea, activitatea intrinsecă.

<p class="MsoNormal">                 „Pentru a putea produce un anumit efect medicamentul trebuie să aibă o afinitate chimică specifică și o activitate intrinsecă față de un anumit substrat din organism numit receptor farmacologic. Afinitatea chimică reciprocă dintre receptor și medicament conduce la cuplarea celor doi sub forma unui complex numit medicament-receptor. Activitatea intrinsecă a medicamentului semnifică capacitatea acestuia de a acționa acel receptor.”

<p class="MsoNormal">                 Raspunsul organismului la terapie depinde de variatia genetica a tintelor medicamentoase.Ca atare răspunsul biologic sau fiziologic faţă de o varietate de medicamente poate fi condiţionat de variaţia unei gene sau a mai multor gene.

<p class="MsoNormal">

<p class="MsoNormal">                                Farmacocinetica

<p class="MsoNormal">Farmacocinetica este o ramură a farmacologiei care se ocupă cu studiul diferitelor etape ale metabolismului medicamentelor în organism cum ar fi: absorbția, distribuția, transformarea și eliminarea medicamentelor din organism.

<p class="MsoNormal">Variatia acestor etape pot induce modificari ale disponibilitatii medicamentului.

<p class="MsoNormal">“ Polimorfismul genetic al acestei categorii conduce la variaţii ale nivelurilor sau concentraţiilor de medicamente sau a metaboliţilor lor la nivelul locului de acţiune .”

<p class="MsoNormal" style="margin-left:36.0pt;text-indent:36.0pt">

<p class="MsoNormal" style="margin-left:36.0pt;text-indent:36.0pt"> Analiza funcţională moleculară şi celulară

<p class="MsoNormal">“ Variaţiile genetice ale acestei categorii pot altera rezultatul analizei funcţionale la nivel molecular şi/sau celular cu afectarea răspunsului la medicament.

<p class="MsoNormal"> Analizele dezvoltate pentru această categorie vor testa proprietăţile moleculare ale ţintelor medicamentelor sau enzimele responsabile de metabolizare sau de proprietăţile celulelor implicate în răspunsul la medicament (ex. expresia genelor responsabile de peretele celular) .”

<p class="MsoNormal" style="margin-left:36.0pt;text-indent:36.0pt">

<p class="MsoNormal" style="margin-left:36.0pt;text-indent:36.0pt">Genotipul

<p class="MsoNormal">Genotipul reprezinta totalitatea materialului genetic al unui organism, fiind caracterizat in general in raport cu o anumita trasatura.

<p class="MsoNormal">De asemenea, genotipul reprezintă atât caracteristicile vizibile în fenotip, cât și trăsăturile care îi conferă rezistența la boli, funcționarea organelor si altele.

<p class="MsoNormal"> Genotipul este codificat intern, continand moştenirea informaţională a fiecăr ei celule, organism sau individ.

<p class="MsoNormal">“ Variaţii ale genotipului sunt fundamentale pentru farmacogenetică şi se măsoară ca o variaţie secvenţială a unei gene specifice.

<p class="MsoNormal"> Acest tip de variaţie nu este dependent de un anume medicament, dar formează baza variaţiei răspunsului la un anumit medicament .”

<p class="MsoNormal">

<p class="MsoNormal">Din c orelarea celor 5 domenii a variatiilor genice rezulta o nouă modalitate de evaluare atât a răspunsului clinic imediat cât şi a eventualelor probleme de evaluare clinică şi monitorizare a diferitelor terapii în funcţie de elementele de farmacogenetică.

<p class="MsoNormal">

<p class="MsoNormal">In concluzie, acestea sunt cateva din beneficiile farmacogenomicii:

<p class="MsoNormal" style="margin-left:36.0pt;text-indent:-18.0pt;mso-list:l0 level1 lfo2; tab-stops:list 36.0pt"><span style="font-family:"Arial","sans-serif"; mso-fareast-font-family:Arial;mso-ansi-language:RO"> •         Medicamentatii mult mai puternice: cu aceasta abilitate, companiile farmaceutice vor putea sa creeze medicamente bazate pe enzime, molecule ARN si proteine asociate cu boli si gene.

<p class="MsoNormal" style="margin-left:36.0pt;text-indent:-18.0pt;mso-list:l0 level1 lfo2; tab-stops:list 36.0pt"><span style="font-family:"Arial","sans-serif"; mso-fareast-font-family:Arial;mso-ansi-language:RO"> •         Medicamente care sunt mai sigure si mai eficiente de la prima administrare: incercarile si erorile vor fi eliminate si pacientii vor primi medicamentul potrivit de la inceput.

<p class="MsoNormal" style="margin-left:36.0pt;text-indent:-18.0pt;mso-list:l0 level1 lfo2; tab-stops:list 36.0pt"><span style="font-family:"Arial","sans-serif"; mso-fareast-font-family:Arial;mso-ansi-language:RO"> •         Imbunatatiri in descoperirea si aprobarea medicamentelor: companiile farmaceutice vor utiliza cu usurinta targeturile genomice pentru a descoperi potentialele terapii.

<p class="MsoNormal" style="margin-left:36.0pt;text-indent:-18.0pt;mso-list:l0 level1 lfo2; tab-stops:list 36.0pt"><span style="font-family:"Arial","sans-serif"; mso-fareast-font-family:Arial;mso-ansi-language:RO"> •         O scadere a cheltuielilor: va fi redus numarul medicamentelor nereusite, va fi redusa perioada de medicamentatie, nu vor mai exista reactii adverse si nu vor mai fi cheltuiti bani pe medicamente necorespunzatoare.

<p class="MsoNormal" style="margin-left:36.0pt;text-indent:-18.0pt;mso-list:l0 level1 lfo2; tab-stops:list 36.0pt"><span style="font-family:"Arial","sans-serif"; mso-fareast-font-family:Arial;mso-ansi-language:RO"> •         Vaccinuri mai eficiente: Vaccinurile formate din material genetic vor avea parte de toate beneficiile vaccinurilor curente, dar nu vor avea riscurile acestora.

<p class="MsoNormal" style="margin-left:36.0pt"> BIBLIOGRAFIA 

<p class="MsoNormal" style="margin-left:36.0pt;text-indent:-18.0pt;mso-list:l0 level1 lfo2; tab-stops:list 36.0pt"><span style="font-family:"Arial","sans-serif"; mso-fareast-font-family:Arial;mso-ansi-language:RO"> •         http://www.terapeutica.ro/Issues/2008/Number2/pdf/Editorial.pdf

<p class="MsoNormal" style="margin-left:36.0pt;text-indent:-18.0pt;mso-list:l0 level1 lfo2; tab-stops:list 36.0pt"><span style="font-family:"Arial","sans-serif"; mso-fareast-font-family:Arial;mso-ansi-language:RO"> •         http://ro.wikipedia.org/wiki/Farmacologie

<p class="MsoNormal" style="margin-left:36.0pt;text-indent:-18.0pt;mso-list:l0 level1 lfo2; tab-stops:list 36.0pt"><span style="font-family:"Arial","sans-serif"; mso-fareast-font-family:Arial;mso-ansi-language:RO"> •         http://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacogenomics

<p class="MsoNormal" style="margin-left:36.0pt;text-indent:-18.0pt;mso-list:l0 level1 lfo2; tab-stops:list 36.0pt"><span style="font-family:"Arial","sans-serif"; mso-fareast-font-family:Arial;mso-ansi-language:RO"> •         http://ro.wikipedia.org/wiki/Genotip

<p class="MsoNormal" style="margin-left:36.0pt;text-indent:-18.0pt;mso-list:l0 level1 lfo2; tab-stops:list 36.0pt"><span style="font-family:"Arial","sans-serif"; mso-fareast-font-family:Arial;mso-ansi-language:RO"> •         http://www.brighthub.com/science/genetics/articles/79961.aspx

<p class="MsoNormal" style="margin-left:36.0pt;text-indent:-18.0pt;mso-list:l0 level1 lfo2; tab-stops:list 36.0pt"><span style="font-family:"Arial","sans-serif"; mso-fareast-font-family:Arial;mso-ansi-language:RO"> •         http://www.mayoclinic.com/health/personalized-medicine/CA00078

<p class="MsoNormal" style="margin-left:18.0pt">

<p class="MsoNormal">

<p class="MsoNormal">

<p class="MsoNormal">

<p class="MsoNormal">

<p class="MsoNormal">